Kisspeptina a fost descoperită în 1996. Importanța sa fiziologică a devenit evidentă atunci când oamenii de știință au descoperit că kisspeptina funcționează prin legarea și activarea receptorului său, KISS1R. Calea de semnalizare KISS1R este considerată un regulator important în amonte al axei hipotalamo-hipofizo-gonadale.
Studiile au arătat că administrarea continuă de kisspeptin poate restabili secreția pulsatilă a hormonului luteinizant, sugerând că KISS1R din amonte poate fi o țintă mai bună pentru tratamentul bolilor de reproducere. Administrarea KP-10 s-a dovedit a fi eficientă în tratarea tulburărilor de reproducere la modelele animale, dar acest ligand endogen este ușor degradat metabolic. Prin urmare, dezvoltarea unor agonişti mai eficienţi şi mai stabili care vizează KISS1R este un obiectiv curent al cercetării. Pentru a depăși degradarea și eliminarea rapidă a kisspeptinei în organism, chimiștii medicinali au dezvoltat analogi ai kisspeptinei-10, cum ar fi TAK-448. Acești compuși prezintă o activitate biologică mai bună și o durată mai lungă de acțiune decât kisspeptina.
Acest studiu a descoperit rolul critic al buclei periferice a lui KISS1R în activarea receptorului. Această constatare a fost confirmată de simulări de dinamică moleculară și studii de mutații funcționale. Studiul a dezvăluit motivul pentru care TAK-448 este superior KP-10 în ceea ce privește eficiența activării, oferind o bază pentru optimizarea rațională a analogilor KP-10. În plus, regiunea TM6 a KISS1R prezintă o deviație unghiulară unică pe partea medială a receptorului în comparație cu alți receptori cuplați cu Gq. Aceasta este o caracteristică izbitoare în cuplarea KISS1R la proteinele Gq. În plus, studiul a propus importanța regiunii receptorului TM5-ICL{3-TM6 în cuplarea Gq din aval. KP-10 și TAK-448 adoptă conformații similare în buzunarul de legare a ligandului al lui KISS1R. Modurile lor de legare dezvăluie că reziduurile specifice au efecte importante asupra recunoașterii liganzilor și activării receptorului.
Studiile structurale de mai sus pun bazele pentru explorarea mecanismului molecular al recunoașterii ligandului peptidic KISS1R, activării receptorului și cuplarea acestuia cu proteina Gq. Aceste rezultate ale cercetării structurale și funcționale oferă perspective asupra provocărilor din domeniile reproducerii și tratamentului cancerului.
